Сейчас персонализированная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) рака таргетными продуктами находится в центре внимания мед общества.

В крайние годы удалось раскрыть потаенны генов в ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) клеточки и их специфичных белков.

Достигнуты успехи в осознании генетических мутаций опухолей и того, как рак уклоняется от иммунной системы.

Эта статья предоставляет базисное и облегченное осознание доступных в Рф и за рубежом молекулярно-таргетных агентов и препаратов для таргетной иммунотерапии.

    Базы таргетной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) рака
    Молекулярно-таргетная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление): главные группы препаратов
    Мишени, показания и побочные эффекты таргетных препаратов
    Иммунная таргетная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление): механизмы и группы препаратов
    Показания и побочные эффекты препаратов для иммунотерапии

Базы таргетной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) рака

По данным Глобальной организации здравоохранения (ВОЗ), рак как и раньше является приоритетной глобальной неувязкой публичного здравоохранения.

В 2012 году в мире записанно 14,1 миллиона новейших случаев и 8,2 миллиона смертей, связанных с онкологическими болезнями (2,9 миллиона в развивающихся странах и 5,3 миллиона — в экономически развитых).

По прогнозам, к 2030 году эта цифра возрастет на 70%, до 21,7 миллиона новейших случаев и 13 миллионов случаев смерти (необратимого прекращения жизнедеятельности организма) от рака. Посреди главных обстоятельств эпидемиологи именуют рост численности и старение населения, также принятие западного вида жизни.

Обычно, рождение клеточки равносильно смерти клеточки, и этот принцип строго контролируется механизмами, заложенными во все многоклеточные организмы.

«Рак» относится ко огромному количеству типов злокачественных новообразований с рядом общих черт: аномальные клеточки, неконтролируемое деление клеток и их способность избегать запрограммированной смерти (апоптоза).

Ученые продолжают расшифровывать сложные механизмы онкогенеза и прогрессирования рака, а лекарственные компании отыскивают целенаправленные, четкие лекарства для исцеления всякого типа рака на базе специфичных мутаций и аномалий клеток.

Ханахан и Вайнберг идентифицируют 10 признаков рака, которые определяют наше осознание целей молекулярно-таргетной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) злокачественных новообразований.

Ниже приведены 10 черт рака в контексте таргетной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания):

1. Сигнал устойчивой пролиферации, с помощью которого клеточка может делиться, независимо от потребностей организма: ингибиторы сенсора эпидермального фактора роста (EGFR) заблокируют этот механизм.

2. Уклонение от супрессоров роста, которые в норме отключают деление клеток и вызывают апоптоз: ингибиторы циклин-зависимой киназы (CDK).

3. Предотвращение разрушения не нормальных клеток иммунной системой владельца: ингибиторы иммунных контрольных точек PD-1.

4. Включение репликационного бессмертия клеточки: препараты пока изучаются.

5. Стимулирующее опухоль (патологический процесс, представленный новообразованной тканью) воспаление (Воспаление — сложная местная реакция организма на повреждение), которое содействует развитию ряда отличительных черт рака: селективные антивосполительные препараты.

6. Активация клеточной инвазии и метастазирования: ингибиторы фактора роста гепатоцитов либо его рецепторной киназы cMet.

7. Индукция неоангиогенеза для питания возрастающей опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью): ингибиторы передачи сигналов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

8. Непостоянность генома раковой клеточки, которая ускоряет приобретение новейших отличительных признаков: ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP).

9. Сопротивление смерти клеток: ингибиторы антиапоптотических белков BCL-2.

10. Дерегуляция энергетического обеспечения, позволяющая интенсивно утилизировать глюкозу в качестве горючего: ингибитор изодегидрогеназы (IDH2) эназидениб.

По мере роста нашей осведомленности о действиях злокачественной трансформации клеток становится естественным, что «рак» обхватывает целый комплекс конфигураций в передаче сигналов клеточки, метаболизме, возможности избегать апоптоза, распространяться либо же метастазировать в отдаленные участки тела.

Для развития заболевания клеточки рака должны вырваться из-под иммунного надзора, избежать обнаружения иммунной системой владельца. Все эти неповторимые индивидуальности рака, которые отражены в молекулярно-генетическом профиле клеток, стали основой сотворения современной таргетной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания), в том числе иммунных препаратов.

Молекулярно-таргетная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление): главные группы препаратов

В естественных критериях клеточки весьма «аккуратны» в вопросцах деления — оно нужно лишь для восполнения потребностей организма. Благодаря природному контролю рождение клеточки равнозначно смерти клеточки, по другому узкий баланс будет нарушен.

Когда вы моете руки, то удаляете огромное количество ороговевших клеток эпидермиса, которые нужно поменять лежащими в базе клеточками кожи. Это и получается благодаря контролируемого процессу деления крайних.

Когда клеточка обязана воспроизвести для себя схожую на подмену остальных утраченных клеток, молекулярный фактор роста либо же гормон связывается с подходящим сенсором на клеточной мембране. Он запустит сигнальный каскад, приводящий к делению.

2-мя главными группами генов, которые регулируют деление, служат протоонкогены (включающие деление) и гены-супрессоры опухолей (выключающие деление клеток).

Связывание лиганда (фактора роста или гормона) с сенсором клеточки инициирует сигнал, который проходит через мембрану в цитоплазму клеточки и распространяется от белка к белку, достигая ядра и сообщая клеточной ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) «приказ» о начале деления.

Это именуется клеточным сигналингом. Ученые нашли огромное количество увлекательных противораковых мишеней в не нормальных клеточных сигнальных белках и сенсорах.

Данные мишени и стали основой для молекулярно-таргетной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) рака.

Чтоб осознать сущность инноваторского исцеления, необходимо осознать его мишени. Белки, участвующие в действиях роста и деления клеточки, обычно являются протеинкиназами. При раке сенсоры клеточной мембраны (рецепторная тирозинкиназа) — которая нередко является протоонкогеном — мутирует и выходит из-под контроля.

Сигнальный путь в клеточке представляет собой серию протеинкиназ (ферментов, которые добавляют фосфатную группу), передающих сигналы изнутри клеточной мембраны через цитоплазму в ядро клеточки либо вниз по цепочке.

Оказавшись в ядре клеточки, сигнал транскрибируется (копируется) для сотворения белка, и клеточке предписывается делать надлежащие «приказы». К примеру, игнорировать сигналы смерти (необратимого прекращения жизнедеятельности организма) и выживать, мигрировать и метастазировать, растить новейшие кровеносные сосуды и делиться, делиться и снова делиться.

При раке один или несколько белков в данной «строительной бригаде» мутируют, что приводит к нескончаемой устойчивой передаче сигналов роста, деления и выживания.

Не считая того, возникают остальные сигналы, ведущие к новеньким признакам рака.

А именно, безпрерывно отправляются сигналы EGFR либо VEGF (VEGFR), и клеточка начинает расти и плодиться независимо от потребностей остального организма.

Неслучайно 2-мя первыми и важными таргетными продуктами в свое время стали ингибитор EGFR цетуксимаб и ингибитор ангиогенеза (VEGF) бевацизумаб.

Ингибиторы сигнального пути MAPK-RAS-RAF

Одним из основных путей передачи сигналов, который нередко подвергается мутациям, является путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), в каскаде которого находятся известные белки-мишени Ras, Raf, MEK и ERK.

RAS действует как переключатель передачи сигналов, принимая сообщение из клеточной мембраны к последующей протеинкиназе RAS, которая потом посылает ее к MEK, а дальше ERK. Крайняя мишень в ядре клеточки принуждает гены ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) включать клеточный цикл для деления, производить специальные белки, помогать клеточке выживать, двигаться (мигрировать) и просачиваться в окрестные здоровые ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология).

При раке RAS может повсевременно находиться в включенном состоянии.

RAF, последующая протеинкиназа в каскаде, активирует B-RAF и его ген BRAF, который мутирует у неких пациентов с меланомой (мутация BRAF V600E).

Эти молекулярные аннотации, посылаемые ядру клеточки, контролируют пролиферацию, выживание, миграцию и ангиогенез — важные функции для раковой клеточки.

Ингибиторы сигнального пути PI3K-Akt-mTOR

Иным сигнальным методом является путь PI3K-Akt-mTOR, который также помогает регулировать рост клеток и их деление, движение, погибель и выживание.

Данный путь нередко оказывается нарушен при таковых онкологических заболеваниях, как рак молочной железы, рак легких и рак предстательной железы. Любой из шагов сигналинга является симпатичной мишенью противораковой терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания).

PI3K активирует AKT, который потом повлияет на mTOR (мишень рапамицина млекопитающих). mTOR является принципиальной протеинкиназой, которая нередко мутирует.

Ученые разглядывают mTOR как «диспетчерскую клеточки», которая собирает сигналы от нескольких сигнальных путей, регулирующих поступление питательных веществ, причины роста, гормоны и стресс (неспецифическая (общая) реакция организма на воздействие (физическое или психологическое), нарушающее его гомеостаз) (к примеру, гипоксия либо повреждение ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов)).

Не считая того, мутациям при раке подвергаются B-клеточные сенсоры BCR-ABL (приобретенный миелолейкоз) и ALK (некие типы немелкоклеточного рака легкого).

Ингибиторы VEGF / VEGFR

Главным фактором роста клеток является VEGF, а его сенсорами на мембране эндотелиальных клеток служат VEGFR (которые бывают нескольких подтипов).

Подтверждено, что приличные опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) не могут вырастать поперечников наиболее 2 мм без новейших кровеносных сосудов для доставки кислорода и удаления клеточных метаболитов.

Раковые клеточки имеют густую сеть беспорядочных, не нормальных по структуре кровеносных сосудов — некие могут быть зигзагообразными, а остальные завершаются тупиком.

Считается, что ингибиторы VEGF / VEGFR, которые заблокируют фактор роста снаружи и протеинкиназу снутри эндотелиальной клеточки, не только лишь заблокируют способность опухолей строить новейшие кровеносные сосуды, да и нормализуют состояние имеющихся кровеносных сосудов раковой опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью).

Как следует, они могут увеличивать эффективность остальных препаратов.

Ингибиторы циклин-зависимых киназ CDK4/6

В норме цикл клеточного деления (клеточный цикл) останавливается в точке ограничения, если клеточка не имеет достаточного питания для выработки белков с целью репликации ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов). То же самое происходит при появлении критичных аномалий в клеточке.

Контроль клеточного цикла обеспечивается «полицейским геном» под заглавием ген рабдобластомы (Rb), который шифрует соответственный «полицейский белок» pRb.

Если pRb становится фосфорилированным (получает доп фосфатную группу), клеточный цикл длится. Если он не фосфорилирован, цикл останавливается и клеточка подвергается запрограммированной смерти — апоптозу.

Обычно, в раковых клеточках точки ограничения не работают, в итоге чего же клеточный цикл длится независимо от наличия мутаций. В обычных клеточках полицейский ген останавливает размножение таковых клеток и уничтожает их на ранешней стадии.

Циклин-зависимые киназы (CDK) связываются с циклином, а потом комплекс подталкивает pRb к фосфорилированию, перемещая клеточку поначалу через точку ограничения, а потом через каждую фазу цикла с разным комплексом CDK / циклин для каждой фазы.

Как комплекс CDK / циклин применен, он должен разрушиться, потому клеточка не способна продолжать цикл. В раковых клеточках ген 1-го или нескольких CDK быть может мутантным, потому клеточка не прекращает цикл и продолжает делиться.

Не считая того, мутации могут возникать в полицейском гене Rb, из-за чего же точки ограничения стают неэффективными, и злокачественные клеточки проходят собственный цикл опять и опять.

Механизм клеточного цикла является потрясающей мишенью для таргетных препаратов, так как он отвечает за непрерывное и неограниченное деление клеток.

В истинное время для исцеления рака используются три ингибитора CDK.

К примеру, абемациклиб (Verzenio) подавляет CDK 4 и CDK 6, которые активизируются при связывании с циклином D, гиперэкспрессируемым в ряде клеток рака молочной железы.

Ингибирование комплекса CDK / циклин перекрывает фосфорилирование pRb, по этому клеточки рака молочной железы прекращают делиться, стареют и подвергаются апоптозу.

Ингибиторы PARP

Как клеточка проходит клеточный цикл, ее ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) проверяется на наличие ошибок. Особые гены репарации ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) помогают синтезировать белки для восстановления повреждений, чтоб не допустить продолжения рода не нормальных клеток.

Если повреждение не быть может восстановлено, клеточка обязана подвергаться апоптозу по указанию белка p53, сделанного геном TP53. В наиболее чем 50% случаев рака TP53 мутирует, потому раковые клеточки избегают апоптоза и обретают репликативное бессмертие (продолжают делиться, даже если ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) имеет недостатки).

Для восстановления покоробленной ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) клеточки употребляют два естественных механизма, один из которых контролируется генами репарации ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) BRCA-1 либо BRCA-2.

В неких вариантах рака молочной железы и остальных злокачественных опухолей гены BRCA-1 и / либо BRCA-2 мутантные, потому клеточка не может употреблять этот путь.

Препараты из группы ингибиторов PARP заблокируют оставшийся у рака механизм восстановления ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов), вызывая смерть клеточки (синтетическая летальность).

В истинное время в онкологии употребляются три ингибитора PARP, которые будут подробнее описаны в последующем разделе нашей статьи.

Апоптоз (запрограммированная смерть клеток) — это организованное, систематическое разрушение не нормальных либо ненужных клеток. Апоптоз является физиологическим действием, заложенным в каждой клеточке людского организма.

Подвергается ли клеточка апоптозу, зависит от соотношения проапоптотических (толкающих клеточку к смерти) и антиапоптотических белков (предотвращающих апоптоз). Раковые клеточки стремятся к бессмертию, потому получают механизмы защиты от апоптоза.

Один из методов создать это заключается в том, чтоб захватить больше антиапоптотических белков наподобие Bcl-2, и вынудить весы природы склонялись в пользу выживания клеточки.

На обозначенный механизм действует инноваторский таргетный продукт венетоклакс (Venclyxto), который подавляет Bcl-2 и восстанавливает апоптоз.

Ингибиторы рецепторной протеинкиназы (снаружи клеточки) представляют собой большие молекулы, потому требуются моноклональные антитела для доставки к мишени. Попав в организм, лечущее средство перекрывает передачу сигнала от аномального сенсора снаружи клеточки.

Напротив, пероральные ингибиторы протеинкиназы представляют собой вещества, которые можно принимать в пилюлях. Они заблокируют сигнальные молекулы сходу опосля попадания в мембрану и предупреждают их отправку к клеточному ядру.

Гены-супрессоры опухолей, такие, как ген TP53, нередко мутируют и перестают мешать бесконтрольному делению клеток. Потому ген TP53 именуют «хранителем генома».

Мутация гена TP53 является симпатичной мишенью для исцеления рака, но ни одна фармацевтическая либо генная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) пока не обосновала свою эффективность в исследовательских работах.

Ингибиторы протеасом

Протеасомы нужны для рециркуляции (обмена) белков в клеточке. Они также являются многообещающей мишенью при лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и заболевания) неких злокачественных новообразований, в том числе миеломной заболевания.

Протеасомы участвуют в регуляции клеточного цикла (деления) и запрограммированной смерти клеток (апоптоз) средством удаления не так давно использованных белков, чтоб они не могли больше участвовать в цикле деления либо апоптическом аппарате.

Если белок, скажем, комплекс CDK-циклин не подвергается рециркуляции в течение долгого времени, он будет продолжать клеточный цикл — даже если организм не нуждается в доп клеточках.

Как следует, некие белки нужно утилизировать сходу опосля использования.

Протеасомы можно разглядывать как большой завод по переработке белка в цитоплазме. Белки, которые больше не необходимы либо повреждены, доставляются в протеасому ферментом убиквитин, а потом откладываются в протеасоме, где белок расщепляется на пептиды и аминокислоты — обыкновенные составляющие. Эти простые строй блоки можно переработать и употреблять для синтеза остальных белков.

Раковые клеточки более чувствительны к блокаде протеасомы. Может быть, поэтому, что они употребляют ее для неизменного деления клеток и предотвращения апоптоза, а ингибирование протеасом вызывает секундную остановку этого процесса и смерть опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью).

Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC)

Все процессы, обсуждаемые до сего времени, происходили на уровне раковой клеточки и обычно включали генетические конфигурации либо аномалии в ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов).

Эпигенетика относится к наследным изменениям в наших генах, которые не соединены с настоящим ошибками в ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов). Быстрее, происходит изменение экспрессии генов, независимо от того, нужен ген в реальный момент либо нет.

А именно, рак может вынудить «умолкнуть» некие из генов-супрессоров опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) методом вмешательства в метилирование ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов) и модификацию гистонов.

Таргетная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) способна ограничить метилирование, чтоб активировать ген-супрессор опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью). Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) могут ослабить плотно намотанную ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов), так что гены-супрессоры опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) начинают активно работать.

Ингибиторы протеинкиназы заблокируют аномальные белки и прерывают поток сигналов, приказывающих клеточке делиться, выживать либо мигрировать.

Как разобраться в заглавиях таргетных препаратов?

Пациенты пугаются сложных и труднопроизносимых наименования вроде кабозантиниб, вемурафениб, бевацизумаб либо совершенно ибритумомаб тиуксетан.

Кажется, за этими словам нет никакой системы, но их окончание — это ключ к номенклатуре:

• Ингибиторы протеинкиназ оканчиваются на -иниб (-inib)
• Ингибиторы протеасом обычно оканчиваются на -зомиб (-zomib)
• Ингибиторы циклин-зависимых киназ CDK оканчиваются на -циклиб (-ciclib)
• Ингибиторы PARP обычно оканчиваются на -париб (-parib)
• Ингибиторы BRAF оканчиваются на -фениб (-fenib)
• Ингибиторы PI3K — на -лизиб (-lisib).

Моноклональные антитела дискуссируются ниже, совместно с продуктами для иммунотерапии.

Мишени, показания и побочные эффекты таргетных препаратов

Новейшие молекулярные мишени и молекулярно-таргетные агенты продолжают появляться, но с расширением арсенала и показаний скапливается больше сведений о побочных эффектах.

У каждой группы есть общие фармацевтические взаимодействия и побочные эффекты, которые нужно знать как медперсоналу, так и клиентам, продолжительно получающих исцеление.

Показания и побочные эффекты ингибиторов ALK

Общие побочные эффекты данной группы таргетных препаратов:

• Гастроинтестинальная токсичность
• Эмбриофетальная токсичность (ЭФТ)
• Интерстициальные заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности) легких (ИЗЛ)
• Удлинение интервала QT и брадикардия
• Гепатотоксичность.

Ингибиторы ALK ведут взаимодействие с фармацевтическими продуктами, которые метаболизируются с ролью ферментной системы CYP3A4.

Алектиниб (Alecensa)

Рецепторные тирозинкиназы ALK, RET и нисходящие элементы, STAT3 и AKT; назначается при прогрессирующем ALK-положительном метастатическом немелкоклеточном раке легкого либо в вариантах, когда пациент не переносит кризотиниб.

Бригатиниб (Alunbrig)

Рецепторные тирозинкиназы ALK, ROS1, IGF-1R, FLT-3, делеция EGFR либо точечные мутации, также гибридные белки EMLA4-ALK и NPM-ALK.

Церитиниб (Zykadia)

Рецепторные тирозинкиназы ALK, IGF-1R, InsR, ROS1; ALK-положительный метастатический немелкоклеточный рак легкого.

Кризотиниб (Xalkori)

ALK, ROS-1; ALK и ROS-1-положительный метастатический немелкоклеточный рак легкого.

Показания и побочные эффекты ингибиторов ангиогенеза

Препараты данной группы оказывают последующие общие эффекты:

• Протеинурия
• Кровотечения
• Тромботические явления
• Ухудшение заживления ран
• Эмбриофетальная токсичность
• Увеличение артериального давления
• Синдром (совокупность симптомов с общим патогенезом) обратимой задней лейкоэнцефалопатии
• Ладонно-подошвенный синдром (совокупность симптомов с общим патогенезом)
• Перфорации / свищи ЖКТ (желудочно-кишечный тракт — пищеварительная система органов настоящих многоклеточных животных, предназначенная для переработки и извлечения из пищи питательных веществ).

Акситиниб (Inlyta)

Сенсоры VEGF на эндотелиальных клеточках сосудов; исцеление почечно-клеточного рака на поздних стадиях.

Кабозантиниб (Cabometyx)

VEGF 1, 2, 3; MET, RET, ROS1 и остальные РТК; исцеление почечно-клеточного рака либо печеночно-клеточного рака печени на поздних стадиях развития.

Кабозантиниб (Cometriq)

MET, HGF; VEGFR 1, 2, 3; RET, KIT, FLT-3 и остальные: исцеление прогрессирующего метастатического медуллярного рака щитовидной железы.

Леватиниб (Lenvima)

VEGFR 1, 2, 3; местно-рецидивирующий либо метастатический прогрессирующий RAI-резистентный дифференцированный рак щитовидной железы; почечно-клеточный рак на поздних стадиях развития.

Пазопаниб (Votrient)

VEGFR 1, 2, 3; PDGF-R, FGFR; исцеление почечно-клеточного рака и саркомы мягеньких тканей у взрослых пациентов на поздних стадиях.

Регорафениб (Stivarga)

VEGFR 2, 3; PDGF-R, RET, KIT, RAF; метастатический колоректальный рак, местно-распространенные неоперабельные либо метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью), печеночно-клеточный рак опосля подготовительного исцеления сорафенибом.

Сорафениб (Nexavar)

VEGFR 2, PDGF, RAF; неоперабельный печеночно-клеточный рак; почечно-клеточный рак; местно-рецидивирующий либо метастатический прогрессирующий дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.

Сунитиниб (Sutent)

PDGF-R, VEGFR 1, 2, 3; KIT, FLT-3, RET; исцеление гастроинтестинальных стромальных опухолей опосля их прогрессирования либо развития стойкости к иматиниба мезилату, почечно-клеточный рак, прогрессирующие дифференцированные примитивные нейроэктодермальные опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) (PNET).

Вандетаниб (Caprelsa)

VEGFR 2, EGFR 1; симптоматический прогрессирующий медуллярный рак щитовидной железы у пациентов с метастатическим либо местно-распространенным неоперабельным болезнью.

Зив-афлиберцепт (Zaltrap)

VEGF; (рекомбинантный белок, который выступает приманкой фактора роста сосудов); исцеление метастатического колоректального рака с режимом химиотерапии FOLFIRI.

Показания и побочные эффекты ингибиторов Bcl-2

Препараты данной группы восстанавливают баланс клеточных белков, содействуя апоптотической смерти раковых клеток.

Общими побочными эффектами ингибиторов Bcl-2 числятся нейтропения, эмбриофетальная токсичность, также синдром (совокупность симптомов с общим патогенезом) лизиса опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) в итоге массового разрушения огромного количества клеток рака и проникания их товаров в кровь (внутренняя среда организма, образованная жидкой соединительной тканью. Состоит из плазмы и форменных элементов: клеток лейкоцитов и постклеточных структур: эритроцитов и тромбоцитов).

Для группы свойственны бессчетные фармацевтические взаимодействия.

Венетоклакс (Venclexta)

Bcl-2; исцеление приобретенного лимфолейкоза с делеционной мутацией 17р.

Бозутиниб (Bosulif)

BCR-ABL киназа, более устойчивые формы; назначается для исцеления взрослых пациентов с рецидивирующим Ph-положительным приобретенным миелолейкозом.

Дазатиниб (Sprycel)
 
BCR-ABL киназа либо остальные киназы, в том числе SRC. Назначается для исцеления Ph-положительного приобретенного лимфолейкоза у взрослых и деток, резистентного Ph-положительного острого лимфолейкоза.

Иматиниба мезилат (Gleevec)

BCR-ABL киназа; исцеление Ph-положительного приобретенного миелолейкоза у взрослых и деток, не так давно диагностированного Ph-положительного острого лимфолейкоза у деток и определенных миелодиспластических синдромов у взрослых.

Нилотиниб (Tasigna)

BCR-ABL киназа; не так давно диагностированный Ph+ приобретенный миелолейкоз у взрослых пациентов с приобретенной фазе.

Понатиниб (Iclusig)

BCR-ABL киназа. Назначается для исцеления приобретенного миелолейкоза у пациентов, которым не показаны остальные ингибиторы тирозинкиназы, также пациентов с T3151-положительным приобретенным миелолейкозом либо Ph-положительным ОЛЛ.

Ингибиторы BRAF и MEK

Общие побочные эффекты группы:

• Новейшие первичные злокачественные опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью)
• Нарушения свертываемости и кровотечения
• Нарушения зрения
• Гастроинтестинальная токсичность
• Гипертония
• ЭФТ.

Таргетные препараты из BRAF и MEK-ингибиторов ведут взаимодействие с фармацевтическими продуктами, которые метаболизируются с ролью CYP3A4.

Кобиметиниб (Cotellic)

MEK-ингибитор, работающий на мутантный BRAF, обратимый ингибитор MAPK / внеклеточной сигнал-регулируемой киназы 1 (MEK1, MEK2). Показан при неоперабельной и метастатической меланоме с мутацией BRAF V600E либо V600K в сочетании с вемурафенибом.

Дабрафениб (Tafinlar)

BRAF-ингибитор, воздействующий на мутантный BRAF. Показан при неоперабельной либо метастатической меланоме с мутацией BRAF V600E, также при метастатическом НМРЛ с аналогичной мутацией BRAF V600E.

Траметиниб (Mekinist)

MEK-ингибитор, работающий на путь MEK. Исцеление неоперабельной метастатической меланомы с мутацией BRAF V600E либо V600K в сочетании с дабрафенибом; назначается при метастатическом немелкоклеточном раке легкого с мутацией BRAF V600E.

Вемурафениб (Zelboraf)

BRAF-ингибитор, избирательно нацеленный на мутантный BRAF. Меланома с мутацией BRAF V600E, болезнь Эрдгейма-Честера с мутацией BRAF V600.

Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK)

Общие побочные эффекты группы:

• Выраженные цитопении (инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека), кровотечения)
• Увеличение артериального давления
• Новейшие первичные злокачественные опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью)
• Синдром (совокупность симптомов с общим патогенезом) лизиса опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью)
• ЭФТ.

Акалабрутиниб (Calquence)

Мишень: тирозинкиназа Брутона (сигнальная молекула В-клеточного антигенного сенсора). Назначается при лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и заболевания) мантийноклеточной лимфомы.

Ибрутиниб (Imbruvica)

Тирозинкиназа Брутона. Исцеление мантийноклеточной лимфомы, приобретенного миелолейкоза, приобретенного лимфолейкоза с мутационной деплецией 17p, лимфомы маргинальной зоны, также при приобретенной реакции «трансплантат против владельца».

Ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK)

Общие побочные эффекты таргетных препаратов данной группы:

• Нейтропения
• Эмбриофетальная токсичность
• Гастроинтестинальная токсичность.

Препараты группы CDK-ингибиторов могут вести взаимодействие с фармацевтическими средствами, которые подвергаются метаболизму с ролью CYP3A4.

Абемациклиб (Verzenio)

Мишени: CDK 4, 6 (которые разрешают клеточкам проходить через фазы G1 и S клеточного цикла). Продукт назначается совместно с фулвестрантом либо в качестве монотерапии у дам с HR+, HER2- прогрессирующим и метастатическим раком молочной железы, опосля химиотерапии либо эндокринной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания).

Палбоциклиб (Ibrance)

CDK 4, 6; назначается дамам в постменопаузе с ER+, HER2- прогрессирующим раком молочной железы, в композиции с летрозолом либо фулвестрантом.

Рибоциклиб (Kisqali)

Циклин-зависимые киназы (CDK) 4, 6; назначается дамам в постменопаузе с ER+, HER2- раком молочной железы на поздней стадии в сочетании с ингибитором ароматазы.

Ингибиторы тирозинкиназы сенсора эпидермального фактора роста

Общими побочными эффектами группы являются:

• Кожная сыпь
• Диарея
• ИЗЛ
• ЭФТ.

Типично взаимодействие с фармацевтическими продуктами, которые подвергаются метаболизму с ролью ферментной системы CYP3A4.

Афатиниб (Gilotrif)

EGFR с делециями экзона 19 либо подменой экзона 21 (L858R); исцеление метастатического немелкоклеточного рака легкого с надлежащими клеточными мутациями.

Эрлотиниб (Tarceva)

EGFR с делециями экзона 19 и подменой экзона 21 (L858R). EGFR1-положительный местно-распространенный либо метастатический немелкоклеточный рак легкого с перечисленными генетическими мутациями; EGFR1-положительный местно-распространенный либо метастатический рак поджелудочной железы в сочетании с гемцитабином.

Гефитиниб (Iressa)

EGFR с делециями экзона 19 и подменой экзона 21 (L858R). Метастатический немелкоклеточный рак легкого, имеющий надлежащие мутации EGFR.

Лапатиниб (Tykerb)

EGFR1, EGFR2 (HER-2); прогрессирующий либо метастатический рак молочной железы HER2+ в сочетании с капецитабином либо летрозолом.

Нератиниб (Nerlynx)

HER-2. Назначается в рамках расширенной адъювантной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) на ранешней стадии рака молочной железы с завышенной экспрессией HER-2 опосля терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) на базе трастузумаба.

Осимертиниб (Tagrisso)

EGFR1 с мутацией T790M. Метастатический НМРЛ, имеющий мутацию EGFR T790M.

Ингибиторы киназы FLT3

Общие побочные эффекты данной группы:

• Эмбриофетальная токсичность
• Тошнота (тягостное ощущение в подложечной области и глотке) и рвота (рефлекторное извержение содержимого желудка)
• Диарея.

Мидостаурин (Rydapt)

FLT3, KIT, PDGFRα / β, VEGFR2, члены семейства PKC серин / треонинкиназы.

Назначается для исцеления не так давно диагностированного острого миелолейкоза с мутацией FLT3, в композициях со обычной химиотерапией. Показания включают брутальный системный мастоцитоз и острый тучноклеточный лейкоз.

Ингибиторы сингального пути Hedgehog

Для этих таргетных препаратов свойственны такие побочные эффекты:

• Выраженная эмбриофетальная токсичность: рекомендуется тест на беременность, действенная контрацепция и отказ от донорства крови (внутренней средой организма человека и животных) и спермы
• Гастроинтестинальная токсичность
• Увеличение креатинкиназы
• Мышечные спазмы.

Сонидегиб (Odomzo)

Мишенью продукта является SMO, белок трансмембранной сигнальной трансдукции. Назначают взрослым клиентам с местно-распространенным базально-клеточным раком, рецидивирующим опосля операции, облучения либо у неоперабельных пациентов.

Висмодегиб (Erivedge)

Мишень SMO; исцеление местно-распространенного либо метастатического базально-клеточного рака у взрослых пациентов.

Ингибиторы HDAC

Соответствующие эффекты для группы:

• Цитопения (инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) и кровотечения)
• Выраженная гепатотоксичность
• Синдром (совокупность симптомов с общим патогенезом) лизиса опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью)
• Гастроинтестинальная токсичность
• Бессчетные фармацевтические взаимодействия
• Эмбриофетальная токсичность.

Белиностат (Beleodaq)

Продукт подавляет HDAC (фермент, который предутверждает разматывание цепи ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов), чтоб можно было транскрибировать гены), потому ингибирование приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. Посреди показаний рецидивирующая и рефрактерная периферическая Т-клеточная лимфома.

Панобиностат (Farydak)

HDAC; множественная миелома в композиции с бортезомибом и дексаметазоном.

Ромидепсин (Isodax)

HDAC; исцеление дерматологической и периферической Т-клеточной лимфомы.

Вориностат (Zolinza)

HDAC; исцеление дерматологической Т-клеточной лимфомы.

Ингибиторы IDH2

Соответствующие побочные эффекты:

• Эмбриофетальная токсичность
• Вероятный дифференцировочный синдром (совокупность симптомов с общим патогенезом).

Эназидениб (Idhifa)

Мишенью является мутантный IDH2. Применяется для исцеления острого миелолейкоза, рефрактерного либо рецидивирующего, с соответственной клеточной мутацией.

Ингибиторы mTOR

Для ингибиторов mTOR свойственны:

• Пневмонит
• Гастроинтестинальная токсичность
• Эмбриофетальная токсиность
• Почечная дефицитность
• Нарушение заживления ран
• Гипергликемия.

При лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и заболевания) продуктами данной группы противопоказана вакцинация {живыми} вакцинами либо контакт с людьми, которые получают такие вакцины. Типично взаимодействие с теми продуктами, которые метаболизируются ферментной системой CYP3A4.

Эверолимус (Afinitor)

Мишень mTOR; постменопаузальный запущенный ER+ HER2- рак молочной железы; почечно-клеточный рак на поздних стадиях; прогрессирующая неоперабельная примитивная нейроэндокринная опухоль (патологический процесс, представленный новообразованной тканью) у взрослых пациентов; почечная ангиомиолипома у взрослых.

Темсиролимус (Torisel)

mTOR; почечно-клеточный рак на поздних стадиях.

Ингибиторы PARP

Соответствующие побочные эффекты группы:

• Трансформация МДС / ОМЛ
• Эмбриофетальная токсичность.

Олапариб (Lynparza)

PARP-1, 2, 3; рецидивирующий либо всераспространенный рак яичников (фактический либо подозреваемый) с соответственной мутацией BRCA.

Нирапариб (Zejula)

Поддерживающее исцеление взрослых с рецидивирующим эпителиальным раком яичников, маточной трубы либо первичным раком брюшины, опосля химиотерапии на базе платины.

Рукапариб (Rubraca)

PARP-1, 2, 3; злокачественные опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) яичников с мутацией BRCA на поздней стадии заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности), опосля 2-ух либо наиболее перенесенных курсов химиотерапии.

Ингибиторы PI3K

Соответствующие побочные эффекты:

• Нейтропения
• Томные дерматологические реакции
• Эмбриофетальная токсичность.

Копанлисиб (Aliqopa)

PI3K отправляет молекулярные сигналы B-лимфоцитам, сообщая, где находить и прикрепляться к лимфатическим узлам и строме костного мозга (центральный отдел нервной системы животных и человека). Продукт подавляет PI3K. Назначается при лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и заболевания) фолликулярной лимфомы опосля 2-ух прошлых курсов терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания).

Иделалисиб (Zydelig)

Мишень продукта PI3K; посреди показаний рецидив приобретенного лимфолейкоза в сочетании с ритуксимабом; рецидив фолликулярной В-клеточной неходжкинской лимфомы; рецидивирующая мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома.

Селективные ингибиторы протеасом

Общие побочные эффекты:

• Синдром (совокупность симптомов с общим патогенезом) лизиса опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью)
• Гепатотоксичность
• Тромбоцитопения
• ЭФТ.

Бортезомиб (Velcade)

26S протеасома; исцеление множественной миеломы и мантийноклеточной лимфомы.

Карфилзомиб (Kyprolis)

20S протеасома; рецидивирующая либо рефрактерная множественная миелома в композиции с дексаметазоном и / либо леналидомидом, или в качестве монотерапии.

Иксазомиб (Ninlaro)

Протеасома 20S (бета-5-субъединица); множественная миелома, у пациентов, ранее получавших терапию (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) с внедрением леналидомида и дексаметазона.

Иммунная таргетная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление): механизмы и группы препаратов

Отличительной чертой рака является способность раковых клеток избежать контроля и идентификации иммунной системой как ненормальной либо чужеродной.

Меж тем, иммунная система весьма эффективна в обнаружении чужеродных агентов. Для этого существует два типа иммунитета — прирожденный и адаптивный (обретенный).

Любой человек возникает на свет с уже работающим прирожденным иммунитетом, и организм реагирует на микробные атаки армией нейтрофилов, макрофагов, натуральных лимфоцитов-киллеров (NK-клетки, которые могут убивать вирусы и остальные вторгающиеся мельчайшие организмы) и остальных клеток. При всем этом определения антигена не происходит. Иммунный ответ развивается немедля, а иммунологической памяти нет.

2-ой тип, адаптивный либо обретенный иммунитет, просит больше времени для выработки ответа и подразумевает определение специфичного вещества — антигена.

Это реакция с ролью лимфоцитов. Умопомрачительно, но иммунная система способна распознавать и запоминать миллионы разных антигенов.

Антиген — это хоть какое вещество, которое может вызвать иммунный ответ.

Иммунный ответ включает В-лимфоциты, которые вырабатывают антитела и отвечают за гуморальный ответ, и Т-лимфоциты, осуществляющие клеточно-опосредованную реакцию для поражения не нормальных клеток, несущих антигены.

При адаптивном иммунном ответе организм поначалу ассоциирует антигены вторгающегося мельчайшего организма либо аномальной клеточки с HLA (человечьим лейкоцитарным антигеном), который идентифицирует клеточки как «родные».

Если инвазивная клеточка не идентифицирована «родная», B-лимфоциты инициируют антитело-зависимую цитотоксическую реакцию, а T-лимфоциты уничтожают любые антигенсодержащие клеточки.

Разглядим B-клеточный ответ (антитела), именуемый гуморальным ответом.

B-клетки созревают в костном мозге (Мозг — центральный отдел нервной системы человека и животных, расположенный в головном отделе тела) и вырабатывают огромное количество В-клеточных рецепторов, по одному на любой антиген, с которым может столкнуться лимфоцит.

Опосля созревания эти клеточки попадают в лимфатическую систему и начинают находить собственный специфичный антиген (на мельчайшем организме либо аномальной клеточке).

Как специфичный антиген найден, В-клеточный сенсор связывается с антигеном. Потом Т-хелпер либо интерлейкин (хим мессенджер) связывается с комплексом.

Он действует в качестве костимулятора, активируя В-клетку и заставляя стремительно делиться, производя армию из почти всех тыщ клонов, схожих B-лимфоцитов.

В-клетки образуют копии схожих плазматических клеток, любая из которых становится фабрикой по производству антител, вырабатывая антитело против специфичного антигена.

Антитело имеет форму Y, где высшая часть Y представляет собой вариабельную область, которая будет связывать антиген. Антитело работает как «самонаводящаяся головка» для идентификации и поражения клеток при помощи антигена.

Некие из В-клеток стают клеточками памяти. Сейчас, если в дальнейшем организму будет встречаться этот же самый антиген, иммунный ответ будет быстрым, и антитела начнут вырабатываться сходу опосля контакта.

Как антитело обнаруживает антиген, оно связывается с ним и может впрямую его убить, заблокируя передачу клеточных сигналов снутри антигенсодержащей клеточки.

Схожим механизмом деяния при лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и заболевания) рака владеет трастузумаб, который убивает HER2-положительные клеточки рака молочной железы и может призвать иммунные элементы, такие как макрофаги либо NK-клетки. Крайние убивают антигенсодержащие клеточки при помощи реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC).

В-клетки также могут провоцировать путь комплемента, часть прирожденного иммунного ответа, где белок-комплемент покрывает антигенсодержащую клеточку и уничтожает ее.

К огорчению, раковые клеточки находят методы избежать смерти от комплемента.

В клеточном иммунном ответе участвуют спец Т-лимфоциты, которые циркулируют в крови (внутренней средой организма человека и животных) и лимфоидной ткани (Строение тканей живых организмов изучает наука гистология) организма.

Чтоб Т-клетки могли обнаруживать и уничтожать мельчайшие организмы и аномальные клеточки, идентифицированные как чужие (без МНС — головного комплекса гистосовместимости), они должны «знать неприятеля в лицо», какой антиген он несет.

Проф антигенпрезентирующие клеточки (АРС) представляют собой дендритные клеточки и макрофаги, которые содержат фрагмент антигена на клеточной поверхности.

Дендритная клеточка перебегает в близкорасположенный лимфатический узел, где она созревает, до этого чем сумеет активировать Т-клетки. Смонтировав МНС совместно с антигеном, АРС связывается с Т-лимфоцитом и активирует его. Это приводит к резвой пролиферации уже приготовленных Т-клеток, которые могут распознавать антиген.

Активированные клеточки представляют собой цитотоксические Т-лимфоциты, которые могут уничтожать вторгающиеся мельчайшие организмы либо аномальные опухолевые клеточки при помощи антигена, Т-хелперов и клеток памяти. Крайние запускают иммунный ответ, когда подвергаются действию такого же антигена.

Костимулирующая молекула помогает существенно убыстрить расширение популяции цитотоксических Т-клеток. B-клетки также стимулируются для образования антител.

APC секретирует хим мессенджер IL-1 и показывает фрагменты антигена совместно с молекулами MHC, чтоб привлечь к борьбе больше вспомогательных Т-лимфоцитов.

Хелперные Т-клетки отвечают на IL-1 и секретируют больше интерлейкина, в том числе IL-2, который увеличивает продукцию цитотоксических Т-клеток. Наиболее того, Т-хелперы активируют выработку неспецифических частей, таковых как NK и макрофаги, чтоб посодействовать в ликвидировании антиген-несущих захватчиков либо не нормальных клеток.

Это весьма мощнейший защитный ответ, который нуждается в точной регуляции для предотвращения случайного повреждения обычных тканей, как происходит при аутоиммунных заболеваниях (к примеру, волчанке).

Для этого есть особенные регуляторные Т-клетки, которые употребляют иммунные контрольные точки для угнетения иммунного ответа.

К огорчению, раковые клеточки заполучили способность кооптировать иммунные контрольные точки организма, чтоб отключить активацию цитотоксических Т-клеток, так что опухоль (патологический процесс, представленный новообразованной тканью) не находится и продолжает свободно распространяться.

Важными кооптированными иммунными контрольными точками являются:

• CTLA-4, который контролирует активацию цитотоксических Т-клеток.
• Сенсор PD-1 и его лиганд PD-L1 (связывается с PD-1), который модулирует и отключает иммунную активность в периферических тканях для предотвращения повреждения собственных клеток организма.

Почти все опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью), такие, как меланома, могут экспрессировать сенсоры CTLA-4 (CD152) и подавлять иммунный ответ, так что раковые клеточки стают «невидимыми» и вполне выходят из-под иммунного контроля.

Если перекрыть сенсор CTLA-4, активация цитотоксических Т-клеток продолжится, и раковые клеточки погибнут под воздействием собственных иммунных клеток пациента.

Некие опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) продуцируют лиганды PD-L1 и PD-L2, которые связываются с сенсором PD-1 на цитотоксических Т-лимфоцитах, что понижает либо выключает активность крайних, также предутверждает последующую активацию цитотоксических Т-лимфоцитов в микроокружении опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью). Это приводит к тому, что раковые клеточки опять стают невидимыми для иммунной системы.

Новейшие таргетные препараты для исцеления рака, ингибиторы иммунных контрольных точек CTLA-4 и PD-1 / PD-L1 восстанавливают иммунный контроль и реактивируют Т-лимфоциты.

Функция ингибиторов иммунных контрольных точек не в том, чтоб уничтожать раковые клеточки, а в том, чтоб разблокировать цитотоксические Т-лимфоциты, взятые под контроль раковыми клеточками. Это дозволяет включить иммунную систему.

У неких пациентов ответ на иммунотерапию просто поразительный — препараты вызывают очевидную регрессию опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью), а длительность деяния исчисляется годами.

К огорчению, это преимущество достигается не у всех пациентов, в истинное время ведутся исследования по выявлению таковых причин, как высочайший уровень PD-L1 либо PD-L2, которые предвещают ответ на ингибиторы иммунной контрольной точки.

Сейчас употребляется 6 одобренных таргетных препаратов из данной группы.

Моноклональные антитела для таргетной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) рака

Моноклональные антитела (mAb) включены в этот раздел иммунологически нацеленных таргетных агентов, потому что их механизм связан с иммунной системой.

Антитело представляет собой вырабатываемый В-клетками Y-образный белок, который содержит сенсор, распознающий специфичный антиген. Он синтезируется опосля того, как его антиген был найден и представлен АРС, и будет связывать лишь этот антиген.

Связывание активирует комплемент и рекрутирует иммунные клеточки для разрушения и удаления несущей антиген клеточки. Эта реакция представляет собой действенный инструмент для исцеления рака, потому сейчас ведущие лекарственные компании продолжают разрабатывать и внедрять в создание все новейшие mAb.

Моноклональное антитело представляет собой клон антител к определенному антигену, получаемый в лаборатории при помощи гибридизации ДНК (Дезоксирибонуклеиновая кислота — макромолекула, обеспечивающая хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов).

При внедрении пациенту со специфичным антигеном рака (к примеру, HER-2 при опухолях молочной железы) mAb вмешивается в передачу сигналов клеточки снаружи клеточки, идущих к ядру клеточки, и останавливает деление раковой клеточки.

Моноклональные антитела могут убивать рак средством антителозависимой клеточной цитотоксичности, вводя в клеточку белки либо ферменты для ее разрушения. Не считая того, mAb призывает иммунные элементы — NK-клетки, макрофаги и моноциты.

Комплемент-зависимая цитотоксичность также может убивать несущую антиген раковую клеточку, так как связывание антиген-антитело активирует каскад комплемента.

Потом комплемент покрывает клеточку и разрушает ее.

Моноклональное антитело быть может «нагим», без прикрепленного вооружения — к примеру, трастузумаб, либо же быть может конъюгированым с клеточным ядом либо радионуклеотидом — к примеру, ибритумомаб тиуксетан (Zevalin).

Новейшие версии генно-инженерных моноклональных антител могут представлять собой комбинацию 2-ух антител, одно из которых вовлекает либо переносит цитотоксическую Т-клетку конкретно в антигенсодержащую раковую клеточку.

Примером таковых препаратов является блинатумомаб (Blincyto), представляющий из себя биспецифичный CD-19-направленный CD3-T-клеточный захватчик.

Один mAb идентифицирует и присоединяется к CD-19, антигену белка злокачественного лимфоцита, а 2-ой связывается с CD3, который служит сенсором на Т-клетке.

Препараты-ингибиторы EGFR и ингибиторы ангиогенеза, которые мешают проникновению молекулярных сигналов в клеточку, очень значительны для перорального введения, потому они доставляются в клеточку моноклональными антителами.

Почти все лимфомы определяют по тому, какой белок CD (кластер дифференцировки) является злокачественным — к примеру, CD20 — и производители делают mAb против этого белка.

Иной мишенью для иммунной таргетной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) является альфа-рецептор фактора роста тромбоцитов, сенсор PDGF на клеточках мезенхимального происхождения, составляющих соединительную ткань (мед. система клеток и межклеточного вещества, объединённых общим происхождением, строением и выполняемыми функциями).

Передача клеточных сигналов PDGF помогает разным клеточкам расти, передвигаться (хемотаксис) и дифференцироваться (стволовые клеточки).
 
При обнаружении на раковых клеточках, таковых, как клеточки саркомы мягеньких тканей, сенсор PDGF провоцирует непрерывное деление, метастазирование и поддержание подходящего микроокружения опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью).

Иммунная эффекторная клеточная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) — не так давно разработанная иммунотерапия, при которой у пациента удаляются Т-клетки для генетического конфигурации их рецепторов.

Благодаря модификации Т-лимфоциты пациента могут:

• Интенсивно находить специфичный антиген опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью)
• Провоцировать иммунный ответ против раковых клеток с сиим антигеном
• Плодиться в организме, будучи {живым} продуктам, который продолжает штурмовать опухолевые клеточки длительное время опосля реинфузии в организм пациента.

Этот способ исцеления именуется Т-клеточной терапией (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) химерным антигенным сенсором (CAR-T), и представляет собой более перспективное направление иммунотерапии рака.

В истинное время доступны два продукта для CAR-T клеточной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания), которые дают вправду персонализированную помощь при раке.

Генетическую модификацию также употребляют при разработке локально активного вируса герпеса для конкретного инфецирования и поражения клеток меланомы, также для стимуляции иммунного ответа против клеток меланомы.

Примером таковых таргетных препаратов является талимоген лахерпарепвек (Imlygic).

Опосля инъекции в дерматологические поражения вирус герпеса плодится, в итоге чего же раковая клеточка разрывается и погибает. Продукт также провоцирует свою иммунную систему штурмовать клеточки меланомы благодаря высвобождению чужеродных веществ.

Иммуномодулирующие препараты талидомид, леналидомид и помалидомид владеют антиангиогенными качествами, нарушают выработку цитокинов (хим мессенджеры), регулируют костимуляторы Т-клеток для активации цитотоксических Т-клеток и вспомогательных клеток (Т-хелперов), увеличивают активность NK.

В эталоне, для целенаправленной стимуляции иммунной системы необходимо создавать вакцины, чтоб раковые клеточки были идентифицированы и уничтожены до того, как опухоль (патологический процесс, представленный новообразованной тканью) сумеет сформироваться и вырасти.

Вакцины были разработаны для профилактики рака шеи матки, связанного с ВПЧ, и гепатом, связанных с вирусом гепатита В, но это далековато от конечной цели исследовательских работ.

Sipuleucel-T (Provenge) является аутологичной клеточной вакциной для исцеления рака предстательной железы. Она удачно употребляется в уроонкологической практике.

Вакцина соединяет антиген рака предстательной железы с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором совместно с дендритными клеточками пациента для активации иммунного ответа против клеток рака опосля повторного введения.

Как разобраться в заглавиях моноклональных антител?

Существует особая номенклатура для моноклональных антител, отражающая, сколько людского белка содержится в mAb — о этом сообщается в конце наименования, за которым следует -маб (-mab). Информация о количестве мышиного белка в препарате принципиальна с медицинской точки зрения, так как связана с гиперчувствительностью.

Чем больше мышиного белка в антителах, чем выше возможность появления реакции гиперчувствительности, от незначимой сыпи либо увеличения температуры до томных реакций, в том числе угрожающего жизни анафилактического шока.

Моноклональные антитела могут быть:

Мышиные: 100% белка мыши, оканчивающиеся на -момаб (-momab).
Химерные: белок мыши и человека, с окончаниями на -ксимаб (-ximab).
Гуманизированные: в главном белок человека, на -зумаб (-zumab).
Людские: 100% белка человека, на -мумаб (-mumab).

При использовании человечьих mAb риск развития реакций гиперчувствительности малый, но реакции этого типа могут иметь пространство.

Каждый раз при внедрении пациенту моноклональных антител мед персонал должен быть готов к появлению осложнений и обязательно соблюдать аннотации.

Не считая того, у каждой группы препаратов имеются общие побочные эффекты, с которыми спецы должны быть знакомы, предугадать, знать стратегии вмешательства и то, как обучить пациента и семью хлопотать о для себя.

О этом мы поведаем ниже, а на данный момент мало о стоимости терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания).

В крайние годы были одобрены биоаналоги для бевацизумаба и трастузумаба.

Биоподобный (биоаналогичный) продукт — это био продукт, который весьма похож на иной одобренный био продукт, без каких-то клинически важных различий. Он подвергается кропотливому исследованию производителем.

Но биоаналоги не являются взаимозаменяемыми. Есть надежда, что биоаналоги будут провоцировать конкурентнсть, посодействуют понизить стоимость фармацевтических средств и издержки на исцеление. На нынешний денек стоимость терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) биоаналогами быть может в пару раз ниже по сопоставлению с уникальными таргетными продуктами.

Показания и побочные эффекты препаратов для иммунотерапии

Иммунологические таргетные агенты, включая моноклональные антитела, перечислены в этом разделе совместно с их мишенями, показаниями и общими побочными эффектами.

Ингибиторы ангиогенеза

Побочные эффекты ингибиторов ангиогенеза:

• Гипертония
• Протеинурия
• Кровотечения
• Нарушение заживления ран
• Эмбриофетальная токсичность.

Бевацизумаб (Avastin)

VEGF; метастатический колоректальный рак, неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого с карбоплатином / паклитакселом, рецидивирующий рак яичников, метастатический почечно-клеточный рак, рак шеи матки, рецидивирующая глиобластома.

Бевацизумаб-awwb (Mvasi)

Биоподобный, но не взаимозаменяемый с авастином (бевацизумаб) продукт.

Продукт нацелен на VEGF; метастатический колоректальный рак, неплоскоклеточный НМРЛ с карбоплатином и паклитакселом, метастатический почечно-клеточный рак, рецидивирующий рак яичников, рак шеи матки, рецидивирующая глиобластома.

Рамуцирумаб (Cyramza)

VEGFR-2; рак желудка и желудочно-пищеводного соединения, метастатический немелкоклеточный рак легкого, метастатический колоректальный рак.

Аутологичные клеточные вакцины

Sipuleucel-T (Provenge)

Продукт представляет собой комбинированный антиген рака предстательной железы (PAP) + GM-CSF + дендритные клеточки пациента для стимуляции иммунного ответа.

Мишенью продукта является антиген рака простаты; показан при раке предстательной железы, в том числе бессимптомном либо с минимальными симптомами (симптом — одна отдельная конкретная жалоба больного), метастатическом, устойчивом к кастрации.

Предупреждения: продукт лишь для аутологичного использования; вероятна острая инфузионная реакция; сочетание с химиотерапией и иммунодепрессантами не изучалось.

Вакцина обычно не проверяется на трансмиссивные заболевания (нарушения нормальной жизнедеятельности, работоспособности).

Биспецифические антитела против CD19 и CD3

Блинатумомаб (Blincyto)

Мишенью является белок CD19 на лимфоцитах. CD-19-CD3-биспецифические антитела связывают цитотоксические Т-клетки и антиген раковых клеток. Посреди главных показаний к применению продукта Ph-положительный рефрактерный B-клеточный ОЛЛ.

Предупреждения: Инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека), понижение возможности управлять и воспользоваться машинками, панкреатит, риск суровых реакций у деток при использовании алкоголесодержащего растворителя; потенциально страшный для жизни синдром (совокупность симптомов с общим патогенезом) высвобождения цитокинов, неврологическая токсичность.

Моноклональные антитела против CD20

Препараты ориентированы против белка CD20 на поверхности В-лимфоцитов, который участвует в пролиферации раковых клеток.

Общие побочные эффекты:

• Инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека)
• Инфузионные реакции
• Синдром (совокупность симптомов с общим патогенезом) лизиса опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью)
• ЭФТ.

Недозволено назначать таргетные препараты данной группы с {живыми} вирусными вакцинами.

Ибритумомаб тиуксетан (Zevalin)

CD20; низкодифференцированная либо фолликулярная неходжкинская лимфома.

Обинутузумаб (Gazyvz)

CD20; фолликулярная лимфома, приобретенный лимфолейкоз.

Офатумумаб (Arzerra)

CD20; приобретенный лимфолейкоз.

Ритуксимаб (Rituxan)

CD20-положительная низкодифференцированная либо фолликулярная неходжкинская лимфома, приобретенный лимфолейкоз, ревматоидный артрит, гранулематоз Вегенера и микроскопичный полиангиит.

Ритуксимаб и гиалуронидаза человека (Rituxan Hycela)

CD20-положительная фолликулярная неходжкинская лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома и приобретенный лимфолейкоз.

Моноклональные антитела против CD22

Инотузумаб озогамицин (Besponsa)

CD22; рецидивирующий / рефрактерный B-клеточный острый лимфолейкоз.

Предупреждения: гепатотоксичность, высочайшая частота нерецидивной смертности, миелосупрессия, инфузионные реакции, удлинение интервала QT, высочайшая ЭФТ.

Моноклональные антитела против CD30

Брентуксимаб ведотин (Adcetris)

CD30; лимфома Ходжкина (объединение опосля процедуры ауто-HSCT либо высочайший риск рецидива); системная либо кожная анапластическая крупноклеточная лимфома.

Предупреждения: может быть инфицирование полиомавирусом, приводящее к прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, периферическая нейропатия, анафилаксия и томные инфузионные реакции, гематологическая токсичность, томные инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека) и оппортунистические инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека), синдром (совокупность симптомов с общим патогенезом) лизиса опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью).

Для продукта свойственна гепатотоксичность и легочная токсичность, суровые дерматологические реакции, отягощения со стороны желудочно-кишечного тракта, выраженная эмбриофетальная токсичность.

Моноклональные антитела против CD33

Гемтузумаб озогамицин (Mylotarg)

CD33; вновь диагностированный CD33-положительный острый миелолейкозы у взрослых либо исцеление рецидивов CD33+ ОМЛ у взрослых и деток.

Предупреждения: гепатотоксичность, инфузионные реакции, кровоизлияние (тяжелое и потенциально смертельное), выраженная эмбриофетальная токсичность.

Моноклональные антитела против CD38

Даратумумаб (Darzalex)

CD38; назначается для исцеления множественной миеломы.

Предупреждения: инфузионные реакции, изменение результатов лабораторных исследовательских работ на антитела, нейтропения, тромбоцитопения.

Моноклональные антитела против CD52

Алемтузумаб (Campath)

Белок CD52 на В-клетках приобретенного лимфобластного лейкоза.

Предупреждения: гематологическая токсичность, которая быть может смертельной, инфузионные реакции, томные инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека), включая оппортунистические инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека).

Пациент должен получить профилактику пневмоцистной пневмонии перед исцелением. Запрещено вводить живы вакцины во время приема либо сходу опосля него.

Ингибиторы EGFR, включая HER1 (EGFR1) и HER2 (EGFR2)

Соответствующие побочные эффекты:

• Кожная токсичность
• Инфузионные реакции
• Истощение припасов магния
• Диарея
• ЭФТ.

Адо-трастузумаба эмтанзин (Kadcyla)

HER2 (EGFR2); метастатический HER2-положительный рак молочной железы.

Цетуксимаб (Erbitux)

EGFR1; метастатический колоректальный рак, плоскоклеточный рак головы и шейки.

Нецитумумаб (Portrazza)

EGFR1; плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого с гемцитабином и цисплатином.

Панитумумаб (Vectibix)

EGFR1; метастатический колоректальный рак с геном RAS одичавшего типа.

Пертузумаб (Perjeta)

HER2 (EGFR2); HER2-положительный рак молочной железы (неоадъювантная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление)).

Трастузумаб (Herceptin)

HER2; метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER-2, метастатический рак желудка либо аденокарцинома желудочно-пищеводного соединения.

Трастузумаб-dkst (Ogivri)

Биоподобный продукт Herceptin, воздействующий на HER2. Назначается для исцеления метастатического HER-2-положительного рака молочной железы либо рака желудка.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Иммуноопосредованные побочные эффекты группы включают гепатит, колит, эндокринопатии, неврологические (неврология — раздел медицины, занимающийся вопросами возникновения заболеваний центральной и периферической нервной системы) синдромы (Синдром др.-греч. — стечение, скопление; — бег, движение — совокупность симптомов с общим патогенезом), ЭФТ.

Атезолизумаб (Tecentriq)

Мишень PD-L1; местно-распространенный / метастатический уротелиальный рак, метастатический немелкоклеточный рак легкого.

Авелумаб (Bavencio)

PD-L1; местно-распространенный / метастатический уротелиальный рак либо метастатическая карцинома Меркеля.

Дурвалумаб (Imfinzi)

PD-L1; местно-распространенный либо метастатический уротелиальный рак.

Ипилимумаб (Yervoy)

CTLA4; адъювантная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) меланомы, метастатическая меланома.

Ниволумаб (Opdivo)

Сенсор запрограммированной смерти-1. Таргетный продукт для исцеления метастатического НМРЛ, меланомы (монотерапия либо в сочетании с ипилимумабом), почечно-клеточного рака, плоскоклеточного рака головы и шейки, уротелиальный рак, колоректального рака, печеночноклеточного рака, традиционной лимфомы Ходжкина.

Пембролизумаб (Keytruda)

PD-1; неоперабельная либо метастатическая меланома; метастатический НМРЛ, плоскоклеточный рак головы и шейки, уротелиальный рак и рак желудка; традиционная лимфома Ходжкина приличные опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) с dMMT / MSH-1.

Таргетные препараты для CAR-T клеточной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания)

Для данной группы свойственны томные реакции гиперчувствительности, неврологическая токсичность, томные инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека), долгие цитопении, гипогаммаглобулинемии, развитие вторичных злокачественных опухолей. В протяжении исцеления и 8 недель опосля курса запрещается водить машинку и делать работу, требующую реакции.

Аксикабтаген силолейсел (Yescarta)

Т-клеточная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) химерным сенсором; CD19-направленная на генном уровне измененная аутологичная Т-клеточная иммунотерапия, селективно активирующая иммунные клеточки пациента против опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью). Назначается при рефрактерной либо рецидивирующей В-крупноклеточной лимфоме у взрослых.

Тисагенлеклейсел (Kymriah)

CAR-T клеточная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление); В-клеточный острый лимфобластный лейкоз, устойчивый к обычным способам исцеления.

Иммуномодуляторы

Общие побочные эффекты: подтвержденная эмбриофетальная токсичность (вызывают смерть зародыша / плода либо томные прирожденные пороки развития), гематологическая токсичность, гепатотоксичность, реакции гиперчувствительности и венозный тромбоз.

Леналидомид (Revlimid)

Антиангиогенные механизмы, костимуляторные функции Т-клеток, стимуляция NK-клеток и Т-клеток. Посреди показаний множественная миелома в сочетании с дексаметазоном; трансфузионно-зависимая анемия при МДС из-за делеции 5q; рецидив мантийноклеточной лимфомы, поддерживающая терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) у пациентов с множественной миеломой опосля аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Помалидомид (Pomalyst)

Антиангиогенные механизмы, костимуляторные функции Т-клеток, стимуляция NK-клеток и Т-клеток; исцеление рецидивов множественной миеломы совместно с дексаметазоном.

Талидомид (Thalomid)

Антиангиогенные механизмы, костимуляторные функции Т-клеток, стимуляция NK-клеток и Т-клеток; вновь поставленный диагноз (медицинское заключение об имеющемся заболевании) множественной миеломы в сочетании с дексаметазоном, остальные состояния.

Онколитическая вирусная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление)

Талимоген лахерпарепвек (T-vec)

На генном уровне измененная онколитическая вирусная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление).

Антигены опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) могут быть фрагментированы и нагружены на дендритные АРС, которые потом стимулируют Т-клетки для поражения антигенсодержащих клеток опухоли (Опухоль (син. новообразование, неоплазия, неоплазма) — патологический процесс, представленный новообразованной тканью) в остальных частях тела; продукт провоцирует местные и системные иммунные реакции.

Показанием является местное исцеление неоперабельных, дерматологических, подкожных и узловых поражений меланомой, которые рецидивировали опосля хирургической операции.

Предупреждения: Случайный контакт с продуктам может привести к передаче герпетической инфекции (Термин означает различные виды взаимодействия чужеродных микроорганизмов с организмом человека); продукт нередко вызывает герпетическую сыпь в месте инъекции; иммуноопосредованные действия, плазмоцитому в месте инъекции и нарушение дыхания.

Антитела против PDGF-α

Оларатумумаб (Lartruvo)

Мишенью продукта является тромбоцитарный фактор роста сенсор альфа; применяется для исцеления саркомы мягеньких тканей в сочетании с доксорубицином.

Предупреждения: оларатумумаб может вызывать нейропатию, скелетно-мышечные и мигрени, инфузионные реакции, свойственна эмбриофетальная токсичность.

Заключение

Все таргетные препараты для исцеления рака в границах группы имеют общие мишени и идентичные механизм, потому побочные эффекты в определенной мере прогнозируемые.

Понимая общий механизм, мы можем предсказать вероятные отягощения.

Не считая того, не все отягощения терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания) равнозначны. К примеру, диарея при лечении (процесс для облегчение, снятие или устранение симптомов и заболевания) ингибитором EGFR эрлотинибом различается от диареи, вызванной ингибитором PD-1 ниволумабом, которая быть может симптомом (одним, отдельным признаком заболевания) аутоиммунного колита.

Советы для всякого продукта должны основываться на фактических результатах, но данное направление все еще находится на стадии становления.

Так как таргетная терапия (Терапия от греч. [therapeia] — лечение, оздоровление) рака интенсивно развивается, в мире разрабатываются новейшие советы по медицинской практике. Европейское общество мед онкологии, Южноамериканское общество медицинской онкологии и Государственная всеохватывающая онкологическая сеть США (Соединённые Штаты Америки — государство в Северной Америке) — ваши наилучшие источники инфы.

Видео: отягощения таргетной терапии (терапия — процесс, для снятия или устранения симптомов и проявлений заболевания)

Константин Моканов: магистр фармации и проф мед переводчик

Источник: medbe.ru